Nhà hàng hải người Bồ Đào Nha Ferdinand Magellan phụng lệnh Vua Tây Ban Nha phát hiện ra đảo Guam năm 1521 trong chuyến đi vòng quanh Trái Đất. Sau đó Tướng Miguel López de Legazpi nhân danh vua Tây Ban Nha đã đến Guam và tuyên bố chủ quyền năm 1565. Người Tây Ban Nha đặt nền cai trị thuộc địa Guam từ năm 1668 khi linh mục San Vitores sang Guam truyền giáo phổ biến đạo Công giáo. Lúc bấy giờ Guam cũng như toàn phần Quần đảo Mariana và Quần đảo Caroline phụ thuộc Philippines như một phần của xứ Đông Ấn thuộc Tây Ban Nha. Trong thời gian non 200 năm (1668-1815), Guam là trạm dừng chân quan trọng trên chặng hải hành của thương thuyền Tây Ban Nha từ México sang Philippines. Dưới sự cai trị của Tây Ban Nha, văn hóa Chamorro và các thổ dân nói chung chịu sự chi phối mạnh mẽ của văn hóa Tây Ban Nha.

Tây Ban Nha và Hoa Kỳ xung chiến vào cuối thế kỷ 19, kết quả là Tây Ban Nha nhượng đứt Philippines và Guam cho Hoa Kỳ năm 1898. Quần đảo Mariana thì Madrid bán cho Đức với giá 837.500 đồng vàng Đức. Hoa Kỳ từ đấy dùng đảo Guam làm trạm tiếp tế cho tàu chiến hải quân khi vượt đại dương đi lại sang Philippines.

Khi Chiến tranh thế giới thứ hai bùng nổ thì Quân đội Đế quốc Nhật Bản tiến chiếm ngày 8 tháng 12 năm 1941. Vì được dự đoán trước, Hoa Kỳ đã di tản phần lớn kiều dân khỏi đảo. Trước đó từ năm 1914 thời Chiến tranh thế giới thứ nhất Nhật đã tiếp thu Quần đảo Bắc Mariana từ Đức và cai trị chiếu theo hiệp định Ủy thác Nam Dương. Thổ dân Chamorro từ Quần đảo Bắc Mariana được Nhật đưa đến Guam làm thông dịch viên cho lực lượng chiếm đóng Nhật Bản. Trong khi đó dân Chamorro ở Guam thì bị liệt vào thành phần địch quân. Cũng vì sự kiện này mà sau chiến tranh, dân Chamorro ở Guam mang mối thù với thổ dân từ Bắc Mariana mặc dù cả hai đều là người Chamorro.

Trong suốt thời giam bị chiếm đóng 31 tháng, dân Guam bị quân Nhật bắt người thì lao dịch, kẻ thì bị giết hại, giam cầm, có khi ép buộc cả phụ nữ phục vụ sinh lý cho Quân đội Nhật dưới dạng mại dâm, nhiều gia đình ly tán. Theo cuộc điều tra của Quốc hội Hoa Kỳ năm 2004 thì trong gần ba năm Nhật chiếm đóng, có khoảng một nghìn người ở Guam bị giết.

Ngày 21 tháng 7 năm 1944 Hoa Kỳ mở cuộc tái chiếm Guam, giao tranh ác liệt. Nhật phải rút lui, bỏ cả Quần đảo Bắc Mariana.

Sau đệ nhị thế chiến

Sau chiến tranh, Hoa Kỳ thông qua Đạo luật Tổ chức Guam 1950 nhằm thiết lập Guam như một lãnh thổ chưa hợp nhất của Hoa Kỳ. Đây là cơ chế pháp lý cai trị Guam, thiết lập guồng máy hành chính và trao quyền công dân Hoa Kỳ cho cư dân Guam. Thống đốc Guam được liên bang bổ nhiệm cho đến năm 1968, khi Đạo luật bầu cử thống đốc Guam cho phép bầu cử phổ thông chức vụ này [4]. Vì Guam không phải là tiểu bang Hoa Kỳ, công dân Mỹ cư trú trên đảo Guam không được phép bỏ phiếu cho tổng thống và đại diện Quốc hội của họ là một thành viên không bỏ phiếu.[5] Tuy nhiên, họ có quyền bỏ phiếu cho các đại biểu đảng trong các cuộc bầu cử sơ bộ của tổng thống.[6]

Tháng Tư 1975 khi Sài Gòn thất thủ, Hoa Kỳ mở cuộc di tản bằng hàng không cũng như đường biển thì Guam được dùng làm chặng dừng chân đầu tiên của hơn 100.000 người Việt tỵ nạn đến đất Mỹ.[7] Chính nơi này cũng là nơi con tàu Việt Nam Thương Tín cập bến vào Tháng Chín năm 1975 sau khi thoát khỏi Việt Nam từ Tháng Tư. Ngày 16 tháng 10 chính con tàu này đã làm cuộc hành trình về Việt Nam chở 1.546 người Việt muốn hồi hương.

Guam là nơi tạm trú của 111.919 người Việt tỵ nạn [8] trước khi chính phủ Liên bang Hoa Kỳ dàn xếp chuyển họ sang Bắc Mỹ định cư ở Hoa Kỳ.